Andrzej Kolinski Research Group

Coarse-grained protein modeling

Modeling Software & Servers

Biomolecules — dynamics & interactions

0
-1
-2
-3

Modelowanie Molekularne Białek Błonowych (Molecular Modeling of Membrane Proteins)

Source:

Na pograniczu chemii i biologii (At the Treshold of Chemistry and Biology) vol. XXVIII, H. Koroniak, J. Barciszewski eds, Wydawnictwo Naukowe UAM, Poznań:223-238, 2012

Abstract

Jednym z głównych celów współczesnych badań biomedycznych jest zrozumienie na poziomie molekularnym podstawowych procesów odpowiedzialnych za prawidłowe funkcjonowanie organizmu, a także zachodzących w nim procesów chorobotwórczych. Kluczowym elementem wielu takich mechanizmów są białka błonowe (związane ze strukturą błon biologicznych). Szacuje się, że ponad 60% celów dla nowych leków to białka błonowe [1]. Ich zróżnicowana funkcjonalność przejawia się w wielu aspektach życia komórkowego: utrzymują stabilność strukturalną komórek, stanowią ważny element kaskad sygnalizacyjnych jako receptory błonowe, wykazują aktywność katalityczną występując w roli enzymów, są odpowiedzialne za transport molekularny małych cząsteczek przez błonę lipidową jako kanały, transportery oraz pompy jonowe. Na szczególną uwagę zasługuje rodzina A podobnych do rodopsyny (ang. rhodopsin-like) receptorów błonowych sprzężonych z białkami G (GPCR – ang. G protein-coupled receptors), odpowiedzialnych między innymi za kontrolę odczuwania bólu (receptory opioidowe), ciśnienia tętniczego (receptory adrenergiczne), proces widzenia (rodopsyna), czy odczuwanie smaku i zapachu. Ich wspólną funkcją jest przekazywanie oraz wzmacnianie specyficznych sygnałów docierających do wnętrza komórki z jej otoczenia. Mechanizm tego procesu rozpoczyna się od związania cząsteczki sygnałowej (liganda) przez zewnątrzkomórkową domenę receptora. Prowadzi to do zmian konformacyjnych w strukturze receptora umożliwiających wiązanie białek G po wewnętrznej stronie błony oraz ich aktywację. Aktywowane białka G mogą następnie przekazać sygnał do dalszych białek efektorowych zlokalizowanych we wnętrzu komórki, a tym samym zainicjować skomplikowane kaskady sygnalizacyjne. Pojedynczy receptor może aktywować wiele białek G co prowadzi do znacznego wzmocnienia przekazywanego sygnału. Wszelkie nieprawidłowości występujące na dowolnym etapie przekazywania sygnału mogą doprowadzić do zaburzenia fizjologii oraz inicjacji procesów chorobotwórczych [2,3]. Aby im przeciwdziałać, niezwykle pomocna jest znajomość mechanizmu działania danego receptora na poziomie molekularnym. Oznacza to konieczność znajomości struktury receptora (z dokładnością do położenia poszczególnych atomów), co jest pierwszym etapem w drodze do zrozumienia mechanizmu przeniesienia sygnału oraz stanowi punkt wyjściowy do projektowania nowych, bardziej skutecznych leków, które będą selektywne względem danego typu receptora. W porównaniu do białek globularnych, eksperymentalne otrzymywanie struktury białek błonowych jest dużo bardziej skomplikowanym zadaniem, często niewykonalnym przy obecnym stanie wiedzy. Jest to spowodowane problemami pojawiającymi się podczas procesu krystalizacji białek błonowych (duża powierzchnia hydrofobowa, środowisko błony, niestabilność konformacyjna, niski poziom ekspresji) [4,5]. Pomimo, że białka błonowe stanowią około jedną trzecią wszystkich białek obecnych w ludzkim genomie [6], zaledwie około 1% znanych struktur przestrzennych białek należy do przedstawicieli tej rodziny. Nieliczne, dostępne struktury krystalograficzne otrzymane w specyficznych warunkach (bez błony biologicznej) są niezwykle pomocne w badaniach mechanizmu działania tych białek. Biorąc pod uwagę ograniczenia metod eksperymentalnych oraz ogromne znaczenie białek błonowych dla przemysłu farmakologicznego, zastosowanie metod teoretycznych do badania ich struktury, dynamiki i funkcji jest bardzo obiecującą alternatywą.